sexta-feira, 5 de abril de 2019

Hemoglobina Glicada

Qual é o real valor da dosagem da hemoglobina glicada (A1C)?

 http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1676-24442008000300001

Dr. Antonio Roberto Chacra 
Professor titular e chefe da Disciplina de Endocrinologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)
 

O ensaio da hemoglobina glicada (A1C) tem sido considerado o padrão-ouro na avaliação do controle glicêmico de pacientes com diabetes. Constitui um preditor das complicações crônicas da moléstia, sendo que intervenções que acarretam redução ou normalização da A1C resultam em diminuição do risco de desenvolvimento de tais complicações, conforme demonstrado pelos estudos Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) e United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)(1 ,2 ,3). O seu uso prático tem sido extremamente difundido, tornando-se quase indispensável na prática clínica. É um marcador do bom ou mau controle do diabetes e, de maneira geral, reflete os níveis glicêmicos dos últimos três meses.

Esta edição do Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial (JBPML) apresenta um artigo de revisão sobre a importância da determinação da A1C no monitoramento das complicações crônicas do diabetes(4). Em apresentação bastante didática, o artigo de Andriolo e Sumita tece considerações sobre a importância da A1C no controle do diabetes, da padronização dos diferentes métodos de dosagem e comenta os aspectos laboratoriais. Além disso, discute as metas a serem alcançadas nos níveis de A1C, assim como a freqüência com que as determinações devem ser realizadas (duas vezes ao ano e/ou, quando houver mudança do esquema terapêutico, trimestralmente). A meta a ser atingida é de 7% no adulto. Em populações especiais, como idosos e crianças, o alvo pode ser ajustado em razão do risco de hipoglicemia.

Também mencionam a importante recomendação para que os laboratórios clínicos utilizem apenas ensaios certificados pelo National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP), com rastreabilidade de desempenho analítico ao método utilizado no DCCT. Esse fato é de fundamental importância para reduzir a enorme variabilidade interlaboratorial e possibilitar uma melhora acentuada na precisão dos valores obtidos(5). Realmente, clínicos e pacientes sentem dificuldade em interpretar dados laboratoriais, muitas vezes discrepantes, e transferi-los para ações que resultem em mudanças de esquemas de tratamento.

Apesar dos esforços para padronização dos métodos, ainda é elevado o número de médicos que não solicitam o teste e de pacientes que desconhecem esse exame. Obviamente a grande maioria está mais familiarizada com os níveis de glicemia expressos em mg/dl, e não com a percentagem de glicação da hemoglobina, tornando difícil a compreensão exata do que realmente expressa o exame laboratorial da A1C. É necessário esclarecer que não é exatamente a "média das glicemias dos últimos três meses", conforme usualmente é referido, mas sim outro parâmetro que expressa o "controle dos últimos três meses", o qual é definido em percentual e não em mg/dl.

O artigo de Andriolo e Sumita traz ainda uma atualização importante quando mencionam em "Novos conceitos e tendências" a correlação da A1C com a glicemia média. O resultado da glicemia média estimada pode ser obtido mediante uma equação matemática. Os autores recomendam que o laudo da A1C venha acompanhado do resultado da glicemia média estimada. Esse procedimento, sem dúvida, facilitaria enormemente a interpretação clínica da A1C.

O diabetes é uma moléstia em que o paciente participa ativamente do seu tratamento. Contudo, o resultado da glicemia média estimada acarretaria uma melhor compreensão para o paciente do que realmente o teste da A1C está expressando. A fórmula para cálculo da glicemia média estimada é a seguinte: 28,7 x A1C - 46.7.

A American Diabetes Association (ADA) disponibiliza no site www.diabetes.org/professional/eAG a possibilidade de se obter, a partir da A1C, os valores da glicemia média estimada (GME) e vice-versa. Um fato conhecido, que é a base fundamental para o emprego da A1C como parâmetro de controle do diabetes, seria a correlação positiva da A1C com a GME. A A1C e a GME representam a mesma coisa, ou seja, o quanto de glicose mais elevada ou não existe no organismo. Simplesmente deixa a compreensão mais fácil. Assim, uma A1C de 7% corresponde a uma GME de 154 mg/dl, expressando o grau de controle do diabetes nas mesmas unidades a que o paciente e clínicos gerais estão habituados, principalmente com o uso disseminado e crescente resultante do monitoramento domiciliar da glicose por meio de medidas obtidas com o emprego dos glicosímetros.

Recentemente foi publicado com grande repercussão o estudo Derived Average Glucose (ADAG)(6), que foi patrocinado por três grandes organizações da área de diabetes: International Diabetes Federation (IDF), ADA e a European Association for the Study of Diabetes (EASD). O ADAG foi conduzido em resposta a um novo método de padronização do ensaio da hemoglobina glicada, que resultou em valores entre 1,5% e 2% mais baixos que os padrões atuais, o que pode causar considerável confusão em pacientes, médicos e educadores em diabetes.

O objetivo do estudo ADAG foi definir a relação matemática entre a A1C e a GME para determinar se a A1C poderia, de forma confiável, ser expressa nas mesmas unidades utilizadas no automonitoramento da glicose (mg/dl).

É obvio que há uma correlação entre os valores da A1C e a GME, mas isso só foi efetivamente demonstrado com o estudo ADAG. Por outro lado, é importante lembrar que a variabilidade dos níveis glicêmicos e as oscilações da glicose podem ser mais deletérias para a função endotelial do que a glicose média estimada(7, 8).

Portanto, é possível relatar os valores da A1C nas mesmas unidades utilizadas para o automonitoramento, isto é em mg/dl.

É importante lembrar que a GME não é exatamente a média dos valores de glicose obtidos com o glicosímetro, visto que a maioria dos pacientes testa a glicose um número de vezes bem menor em relação ao que poderia representar a média da glicose durante 24 horas, incluindo os períodos pós-prandiais em que os pacientes são menos propensos a realizar o teste.

Realmente, o estudo ADAG utilizou várias medidas durante o dia, além dos valores obtidos com o uso do Continuous Glucose Monitoring System (CGMS). A IDF, ADA e a EASD estão trabalhando de forma integrada a fim de encorajar o acoplamento dos resultados da GME com os da A1C.

Para concluir, entre o médico e o paciente realmente deve haver números (A1C e GME) que possam efetivamente traduzir em notas o grau de controle do paciente, conscientizando-o a melhorar sempre o seu grau de controle glicêmico, uma vez que desse controle depende a prevenção das complicações crônicas da doença.

Embora não cite o estudo ADAG, o artigo de revisão de Andriolo e Sumita difunde de maneira extremamente didática a importância da hemoglobina glicada no controle do diabetes e na avaliação de risco das complicações crônicas.

 

Referências

1. DIABETES CONTROL AND COMPLICATIONS TRIAL RESEARCH GROUP. The effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus: Diabetes Control and Complications Trial. N Engl J Med, v. 329, p. 978-86, 1993.         [ Links ]

2. DIABETES CONTROL AND COMPLICATIONS TRIAL RESEARCH GROUP. The association between glycaemic exposure and long-term diabetic complications in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes, v. 44, p. 968-83, 1995.         [ Links ]

3. UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY GROUP. Intensive blood-glucose control with sulphynylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, v. 352, p. 837-53, 1988.         [ Links ]

4. ANDRIOLO, A.; SUMITA, N. M. Importância da hemoglobina glicada no controle do diabetes mellituse na avaliação de risco das complicações crônicas. JBPML, v. 44, n. 3, p. 169-174, 2008.         [ Links ]

5. LITTLE, R. R.; GOLDSTEIN, D.E. Endocrine standardizations of glucohemoglobin measurements.Anal Chem, v. 67, p. 393R-97R, 1995.         [ Links ]

6. NATHAN, D. M. et al. Translating the A1c assay into estimated average glucose values. Diabetes Care, v. 31, p. 1-6, 2008.         [ Links ]

7. MONNIE, L.; COLETTE, C. Glycemic variability: should we and can we prevent it? Diabetes Care, v. 31, suppl. 2, p. S150-S154, 2008.         [ Links ]

8. CERIELLO, A.; ESPOSITO, K.; PICONI, L. et al. Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients. Diabetes, v. 57, p. 1349-54, 2008.        [ Links ]

terça-feira, 15 de janeiro de 2019

Microbioma


Microbioma humano: 

un universo en nuestro interior

“Nuestros microbios están cambiando el concepto de nosotros mismos” 

https://www.sebbm.es/revista/articulo.php?id=500&url=microbioma-humano-un-universo-en-nuestro-interior


  • Ignacio López-Goñi

  • Departamento de Microbiología y Parasitología, Universidad de Navarra, Pamplona

Sabemos desde hace siglos que los animales, incluido el ser humano, son portadores de muchos microorganismos distintos que hasta hace muy poco tiempo habían sido tratados con gran indiferencia. Sin embargo, en los últimos años gracias a las nuevas técnicas de secuenciación masiva que nos permiten estudiar las comunidades microbianas sin necesidad de cultivarlas, comenzamos a saber que para el desarrollo normal y el mantenimiento de la salud dependemos de nuestros microbios. La microbiota es el conjunto de microorganismos (bacterias, arqueas, virus, hongos y protistas), que residen en nuestro cuerpo. A veces se confunde con el término microbioma, que es mucho más amplio y hace referencia al conjunto de esas comunidades microbianas incluyendo sus genes y metabolitos, así como las condiciones ambientales que les rodean. Estos ecosistemas microbianos se encuentran en el tracto gastrointestinal, genitourinario y respiratorio, la cavidad oral y nasofaríngea, y la piel. 

 

Durante años se ha hecho popular la idea de que tenemos diez veces más bacterias en nuestro cuerpo que células humanas, que el 90% de nuestras células son bacterias. Sin embargo, según los últimos cálculos, aproximadamente la mitad de las células de nuestro cuerpo son microbios: 3,8 x 1013bacterias y 3 x 1013 células humanas, una bacteria por cada célula humana. Esto puede parecer poco, pero tenemos la misma cantidad de bacterias que de células humanas: somos mitad humano mitad bacteria. El ser humano, por tanto, no es una unidad independiente sino que consiste en una comunidad dinámica e interactiva de células humanas y microbianas. 

 

NUESTRA MICROBIOTA EVOLUCIONA A LO LAGO DE LA VIDA

El Proyecto Microbioma Humano comenzó hace ya diez años. Entonces el número de artículos científicos sobre el tema eran poco más de unos cien, hoy se publican miles de artículos cada año. Sabemos que la diversidad de microbios en nuestro organismo es enorme, que la composición es diferente en cada persona y que hay muchos factores que influyen en su evolución a lo largo de la vida. Se estima que en nuestro cuerpo sano habitan más de 10.000 especies bacterianas diferentes, de las que menos del 1% pueden ser potenciales patógenos. En general, nuestras comunidades microbianas están compuestas de algunos tipos bacterianos (muy pocos) que son muy abundantes y frecuentes, junto con muchas bacterias distintas pero representadas en pequeño número. Cuando se compara la microbiota en distintas zonas del cuerpo, se observa que las bacterias de cada parte son muy diferentes. La mayor diversidad microbiana la encontramos en el tracto intestinal y en la boca, la piel tiene una diversidad media y donde menos tipos distintos de bacterias hay es en la vagina.

 

La microbiota cambia con la edad. Desde el mismo momento del nacimiento, comenzamos a reunir a nuestros propios microbios. La composición de nuestra microbiota va a depender de muchos factores, de cómo hayamos nacido, de la dieta que tuvimos cuando éramos bebés, del uso de antibióticos cuando éramos pequeños, del ambiente en el que crecimos e incluso de los que vivían con nosotros o de si tuvimos mascotas. El primer contacto con los microbios lo heredamos de nuestra propia madre. Durante más de un siglo hemos aceptado como un dogma que los bebés nacen estériles y adquieren sus microbios de forma vertical (directamente de la madre conforme pasan por el canal del parto) y horizontalmente (de otros humanos y del ambiente después de nacer). Sin embargo, algunos estudios recientes empleando técnicas moleculares sugieren que existen comunidades bacterianas en la placenta, líquido amniótico, cordón umbilical y el meconio en embarazos sanos sin signos de infección o inflamación. Estos descubrimientos, aunque controvertidos, cambian radicalmente nuestra idea de cómo adquirimos nuestros primeros microbios: quizá no nacemos estériles, sino que ya desde que estábamos en el útero materno teníamos microbios que, lógicamente, los heredamos de nuestra madre.

 

 

El modo en el que nacemos también influye en nuestra microbiota, sobre todo en las bacterias que primero colonizan nuestro intestino. Se ha comprobado que la microbiota intestinal de bebés que nacen por cesárea es más parecida a los microbios de la piel de la madre. Por el contrario, la microbiota de los niños que nacen de forma natural por vía vaginal es más parecida a los microbios dela vagina de la madre, en la que domina la bacteriaLactobacillus. Se ha demostrado que la edad de gestación puede influir en la microbiota intestinal del bebé: la estructura de la microbiota es diferente en los bebés prematuros que la de los bebés que nacen al final del embarazo. También influye el tipo de alimentación del bebé, los alimentados con leche materna tienen una microbiota enriquecida en Bifidobacterias y Lactobacilos, mientras que los que toman biberón tienen una comunidad bacteriana más diversa. Se ha comprobado además que las bacterias que se aíslan de la leche de la madre y de las heces del bebé son semejantes. Cerca del 30% de las bacterias intestinales del bebé vienen de la leche materna y otro 10% de la piel de la madre.

 

 

Conforme vamos creciendo nuestra microbiota también va evolucionando (Figura 1). En los bebes la microbiota es bastante uniforme, la diversidad microbiana es baja y muy inestable y fácilmente susceptible a cambios, dependiendo de la dieta y del ambiente. Conforme el niño va creciendo, la microbiota va también madurando y se va diversificando, el número de especies bacterianas se multiplica y aumentan las diferencias entre personas distintas. Durante la infancia la microbiota sigue siendo muy susceptible a cambios: la fiebre, el tomar antibióticos, los cambios en hábitos alimenticios, el contacto con otras personas, los cambios fisiológicos y hormonales del niño-adolescente, todo ello produce alteraciones en la composición de la microbiota que pueden durar toda la vida, incluso influir en la salud posterior del individuo. En el adulto, la microbiota es cada vez más diversa, pero mucho más estable y más difícil de modificar. Y ya en la tercera edad, el número de especies microbianas disminuye y la microbiota se hace más similar entre individuos. Las especies microbianas que tenemos y el número de ellas no solo cambia con la edad, sino que se ve influenciados según seamos hombre o mujer, nuestra genética, el tipo de dieta, el clima y la localización geográfica, la exposición a fármacos, los tratamientos con antibióticos, la ocupación o la interacción con otros individuos(Figura 2). 

 

LA MICROBIOTA PUEDE INFLUIR EN CÓMO SOMOS

Cada vez reconocemos más el papel crítico que juega la microbiota en la biología y la salud de la persona. Quizá lo más evidente sea su papel nutricional y en la defensa contra los patógenos. Los microbios intestinales degradan sales biliares, proteínas y polisacáridos, producen vitaminas, cofactores y ácidos grasos de cadena corta y pueden degradar toxinas y drogas. Por otra parte, la microbiota puede evitar la colonización de microorganismos patógenos, mantiene las barreras intestinales, refuerza las uniones entre las células epiteliales y contribuye a la producción de mucina (Tabla 1).

 

 

Pero la microbiota también juega un papel esencial en otros aspectos que tradicionalmente han definido nuestra naturaleza como seres humanos: el sistema inmune que discrimina entre lo que somos y no somos con una precisión molecular exquisita; las funciones cerebrales que influyen en la personalidad y conocimiento humano; y la secuencia de nuestro genoma que guía de forma única nuestro fenotipo. Desde un punto de vista exclusivamente biológico, podríamos decir que cada uno es como es por el sistema inmune, el cerebro y el genoma. Pues nuestra microbiota puede influir a esos tres niveles, y puede por tanto influir en cómo somos. 

 

El sistema inmune adaptativo es un reconocimiento molecular que diferencia lo propio de lo ajeno, único de cada organismo. La microbiota juega un importante papel en modular la abundancia y actividad de distintos tipos de células del sistema inmune. La composición de la microbiota intestinal puede determinar el perfil de la población de linfocitos T CD4 en el intestino, e inducir determinados tipos de células T reguladoras con funciones antiinflamatorias. Además, los ácidos grasos de cadena corta que se producen como productos del metabolismo de la microbiota intestinal, pueden promover la diferenciación de células B en plasmáticas, la secreción de IgA protectora, o inhibir la IgE que media en reacciones alérgicas y enfermedades autoinmunes. Aunque todavía no entendemos completamente esta relación o comunicación cruzada entre el sistema inmune y la microbiota, no podemos ignorar que la microbiota estimula y entrena nuestro sistema inmune contra los patógenos, al mismo tiempo que le enseña a tolerar a nuestros propios microbios. Desde el punto de vista inmunológico, la respuesta inmune es el producto de un conjunto de interacciones muy complejas entre las células humanas y la multitud de células microbianas que habiten en el organismo. 

 

 

En parte, nuestra forma de ser, nuestra personalidad y estado emocional, nuestra identidad depende del cerebro. Puede resultar en parte inquietante, pero la microbiota puede tener un papel crucial en funciones nerviosas relacionadas con el comportamiento. En roedores se ha comprobado que cambios en la microbiota intestinal se correlacionan con funciones cognitivas, comportamientos sociales y respuestas relacionadas con el estrés, la ansiedad y la depresión. También se ha demostrado que la microbiota juega un papel importante en el desarrollo neuronal y en enfermedades neurodegenerativas. De alguna forma existen una compleja comunicación entre productos de la microbiota intestinal y las funciones del sistema nervioso central, lo que se ha denominado el eje cerebro-intestino. Se ha demostrado que bacterias intestinales como Lactobacillus Bifidobacterium son capaces de producir GABA, E. coli, Bacillus o Saccharomyces puede producir noradrenalina;Candida, Streptococcus y Enterococcus, serotonina; Bacillus, dopamina y Lactobacillus, acetilcolina. Estos neurotransmisores pueden atravesar la mucosa intestinal e influir de alguna forma en las funciones cerebrales. Se ha sugerido que esta comunicación es probable que se realice por medio del nervio vago.

 

La secuencia del genoma de cada individuo es fija y única (con algunas excepciones). También la microbiota de cada individuo es única, es como una huella dactilar microbiana. El conjunto de genes de esa microbiota, el microbioma, también es único y contribuye con más genes que el propio genoma humano, y puede influir en muchos aspectos del hospedador, desde aspectos nutricionales y metabólicos hasta cómo responde a una terapia concreta. 

 

MICROBIOTA Y ENFERMEDAD 

Cada vez son más numerosas las evidencias que relacionan alteraciones en la microbiota con diversas patologías, aunque no siempre tenemos una certeza plena de esta asociación (Tabla 1). Aunque es difícil detectar una comunidad microbiana concreta asociada con la enfermedad, sí que parece que existen pérdidas o ganancias de funciones del microbioma asociadas con enfermedades particulares.


 

La relación de la microbiota intestinal con diversas patologías ha sido la más estudiada. Hay muchas evidencias de alteraciones de la microbiota relacionadas con la enfermedad inflamatoria intestinal, la diarrea por Clostridium difficile, el cáncer colorrectal, enfermedades metabólicas, alergias y asma o enfermedades del sistema nervioso central. Un desequilibrio de la microbiota puede desencadenar un proceso patológico también por alteración del sistema inmune: metabolitos tóxicos que generen una respuesta inmune exagerada o una inflamación mantenida. Las alteraciones de la microbiota pueden inducir efectos a largo plazo en la fisiología que pueden derivar en trastornos como la depresión, autismo o enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, Parkinson o esclerosis múltiple. Una pérdida de diversidad de la microbiota respiratoria se ha relacionado con la gravedad de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o algunos tipos de fibrosis pulmonar. En muchos casos todavía no sabemos si las alteraciones de la microbiota son la causa o el efecto de la enfermedad, pero cada vez hay más datos que relacionan ambos factores. Por ejemplo, la presencia deStreptococcus dentisani en la placa dental se ha relacionado con una buena salud bucodental; Fusobacterium nucleatum es frecuente en tejidos de cáncer colorrectal y puede ser un biomarcador de esta patología; y la reducción de Faecalibacterium praustnitziien pacientes con enfermedad de Crohn se relaciona con una mejoría de la mucosa intestinal. Además, aunque la relación entre microbiota y cáncer todavía se conoce poco, la microbiota puede amplificar o mitigar la carcinogénesis, y puede también ser responsable de la efectividad de algunos tratamientos y reducir o aumentar las complicaciones y efectos tóxicos de los mismos.

 

MANIPULAR LA MICROBIOTA 

Estamos viendo como la microbiota puede influir en muchos aspectos de nuestra biología y nuestra salud. Por eso, existen distintas estrategias para intervenir en la estructura y función de la microbiota para mantener la salud, prevenir enfermedades o incluso mejorar los pronósticos (Figura 3). Este es el objetivo de los probióticos (suplementos alimenticios que contienen cepas de bacterias y levaduras vivas), prebióticos (nutrientes no digeribles que estimulan el crecimiento y actividad de nuestras propias bacterias), o incluso el trasplante de microbiota (trasplante de materia fecal, TMF) aprobado por la FDA desde 2013. Sin embargo, manipular la microbiota o restaurarla en caso de alguna enfermedad es mucho más complicado de lo que podríamos imaginar. La razón es que la microbiota es un complejo consorcio de millones de interacciones entre los propios microbios y las células del huésped. De momento, el único tratamiento que parece efectivo es el trasplante fecal para la infección recurrente por Clostridium difficile.  

 

EL FUTURO: LA TRASLACIÓN A LA APLICACIÓN CLÍNICA

Uno de los grandes problemas es que la composición de la microbiota cambia no solo entre individuos distintos, sino incluso a lo largo del tiempo en un mismo individuo. Esta fluidez en la relación hospedador-microbio tiene una consecuencia importante: la medicina de precisión basada en el genoma necesita ajustarse a la interacción con el microbioma. En un futuro próximo el análisis del microbioma humano se incorporará a los protocolos de medicina personalizada de precisión. Una medicina a la carta que propondrá un tratamiento personalizado teniendo en cuenta los millones de datos no solo del genoma, del metabolismo y del sistema inmune del paciente, sino también del microbioma: estudiará la composición de la microbiota y su función, identificará microorganismos oportunistas potencialmente patógenos, posibles deficiencias y cómo los microbios pueden afectar al tratamiento. Con todos esos datos, podrá estudiar la susceptibilidad genética a padecer una enfermedad, podrá predecir la respuesta a un tratamiento y posibles reacciones adversas, incluso recomendar un cóctel de microbios concreto, una nutrición o probióticos personalizados o un autotransplante de microbiota intestinal, por ejemplo.

 

 

Para ello, necesitamos conocer mejor la composición e interacciones de nuestra microbiota, descubrir los mecanismo bioquímicos y moleculares que relacionan la microbiota con la enfermedad, y desarrollar tratamientos personalizados de modulación o modificación de la microbiota. El objetivo es desarrollar medidas preventivas, diagnosticas y terapéuticas basadas en la microbiota. 

 

El microbioma no es que influya en nuestra biología, es que es constitutivo del metaorganismo que somos. Somos más que simples humanos. No somos individuos, sino entidades discretas con un sinfín de interacciones siempre cambiantes con nuestros microbios. 

 

PARA LEER MÁS

Galloway Peña J y col. Impact of the microbiota on bacterial infections during cancer treatment. Trends in Microbiology 25(12) (2017) 992-1004. López Goñi I. Microbiota: los microbios de tu organismo. Guadalmazán, Córdoba, 2018. 

Rees T y col. How the microbiome challenges our concept of self. PLoS Biol. 16(2) (2018) e2005358.

Tremlett H y col. The gut microbiome in human neurological disease: A review. Annals of Neurology 81(3) (2017) 369-82.

Young VB. The role of the microbiome in human health and disease: an introduction for clinicians. British Medical Journal 356 (2017) j831.