terça-feira, 15 de janeiro de 2019

Microbioma


Microbioma humano: 

un universo en nuestro interior

“Nuestros microbios están cambiando el concepto de nosotros mismos” 

https://www.sebbm.es/revista/articulo.php?id=500&url=microbioma-humano-un-universo-en-nuestro-interior


  • Ignacio López-Goñi

  • Departamento de Microbiología y Parasitología, Universidad de Navarra, Pamplona

Sabemos desde hace siglos que los animales, incluido el ser humano, son portadores de muchos microorganismos distintos que hasta hace muy poco tiempo habían sido tratados con gran indiferencia. Sin embargo, en los últimos años gracias a las nuevas técnicas de secuenciación masiva que nos permiten estudiar las comunidades microbianas sin necesidad de cultivarlas, comenzamos a saber que para el desarrollo normal y el mantenimiento de la salud dependemos de nuestros microbios. La microbiota es el conjunto de microorganismos (bacterias, arqueas, virus, hongos y protistas), que residen en nuestro cuerpo. A veces se confunde con el término microbioma, que es mucho más amplio y hace referencia al conjunto de esas comunidades microbianas incluyendo sus genes y metabolitos, así como las condiciones ambientales que les rodean. Estos ecosistemas microbianos se encuentran en el tracto gastrointestinal, genitourinario y respiratorio, la cavidad oral y nasofaríngea, y la piel. 

 

Durante años se ha hecho popular la idea de que tenemos diez veces más bacterias en nuestro cuerpo que células humanas, que el 90% de nuestras células son bacterias. Sin embargo, según los últimos cálculos, aproximadamente la mitad de las células de nuestro cuerpo son microbios: 3,8 x 1013bacterias y 3 x 1013 células humanas, una bacteria por cada célula humana. Esto puede parecer poco, pero tenemos la misma cantidad de bacterias que de células humanas: somos mitad humano mitad bacteria. El ser humano, por tanto, no es una unidad independiente sino que consiste en una comunidad dinámica e interactiva de células humanas y microbianas. 

 

NUESTRA MICROBIOTA EVOLUCIONA A LO LAGO DE LA VIDA

El Proyecto Microbioma Humano comenzó hace ya diez años. Entonces el número de artículos científicos sobre el tema eran poco más de unos cien, hoy se publican miles de artículos cada año. Sabemos que la diversidad de microbios en nuestro organismo es enorme, que la composición es diferente en cada persona y que hay muchos factores que influyen en su evolución a lo largo de la vida. Se estima que en nuestro cuerpo sano habitan más de 10.000 especies bacterianas diferentes, de las que menos del 1% pueden ser potenciales patógenos. En general, nuestras comunidades microbianas están compuestas de algunos tipos bacterianos (muy pocos) que son muy abundantes y frecuentes, junto con muchas bacterias distintas pero representadas en pequeño número. Cuando se compara la microbiota en distintas zonas del cuerpo, se observa que las bacterias de cada parte son muy diferentes. La mayor diversidad microbiana la encontramos en el tracto intestinal y en la boca, la piel tiene una diversidad media y donde menos tipos distintos de bacterias hay es en la vagina.

 

La microbiota cambia con la edad. Desde el mismo momento del nacimiento, comenzamos a reunir a nuestros propios microbios. La composición de nuestra microbiota va a depender de muchos factores, de cómo hayamos nacido, de la dieta que tuvimos cuando éramos bebés, del uso de antibióticos cuando éramos pequeños, del ambiente en el que crecimos e incluso de los que vivían con nosotros o de si tuvimos mascotas. El primer contacto con los microbios lo heredamos de nuestra propia madre. Durante más de un siglo hemos aceptado como un dogma que los bebés nacen estériles y adquieren sus microbios de forma vertical (directamente de la madre conforme pasan por el canal del parto) y horizontalmente (de otros humanos y del ambiente después de nacer). Sin embargo, algunos estudios recientes empleando técnicas moleculares sugieren que existen comunidades bacterianas en la placenta, líquido amniótico, cordón umbilical y el meconio en embarazos sanos sin signos de infección o inflamación. Estos descubrimientos, aunque controvertidos, cambian radicalmente nuestra idea de cómo adquirimos nuestros primeros microbios: quizá no nacemos estériles, sino que ya desde que estábamos en el útero materno teníamos microbios que, lógicamente, los heredamos de nuestra madre.

 

 

El modo en el que nacemos también influye en nuestra microbiota, sobre todo en las bacterias que primero colonizan nuestro intestino. Se ha comprobado que la microbiota intestinal de bebés que nacen por cesárea es más parecida a los microbios de la piel de la madre. Por el contrario, la microbiota de los niños que nacen de forma natural por vía vaginal es más parecida a los microbios dela vagina de la madre, en la que domina la bacteriaLactobacillus. Se ha demostrado que la edad de gestación puede influir en la microbiota intestinal del bebé: la estructura de la microbiota es diferente en los bebés prematuros que la de los bebés que nacen al final del embarazo. También influye el tipo de alimentación del bebé, los alimentados con leche materna tienen una microbiota enriquecida en Bifidobacterias y Lactobacilos, mientras que los que toman biberón tienen una comunidad bacteriana más diversa. Se ha comprobado además que las bacterias que se aíslan de la leche de la madre y de las heces del bebé son semejantes. Cerca del 30% de las bacterias intestinales del bebé vienen de la leche materna y otro 10% de la piel de la madre.

 

 

Conforme vamos creciendo nuestra microbiota también va evolucionando (Figura 1). En los bebes la microbiota es bastante uniforme, la diversidad microbiana es baja y muy inestable y fácilmente susceptible a cambios, dependiendo de la dieta y del ambiente. Conforme el niño va creciendo, la microbiota va también madurando y se va diversificando, el número de especies bacterianas se multiplica y aumentan las diferencias entre personas distintas. Durante la infancia la microbiota sigue siendo muy susceptible a cambios: la fiebre, el tomar antibióticos, los cambios en hábitos alimenticios, el contacto con otras personas, los cambios fisiológicos y hormonales del niño-adolescente, todo ello produce alteraciones en la composición de la microbiota que pueden durar toda la vida, incluso influir en la salud posterior del individuo. En el adulto, la microbiota es cada vez más diversa, pero mucho más estable y más difícil de modificar. Y ya en la tercera edad, el número de especies microbianas disminuye y la microbiota se hace más similar entre individuos. Las especies microbianas que tenemos y el número de ellas no solo cambia con la edad, sino que se ve influenciados según seamos hombre o mujer, nuestra genética, el tipo de dieta, el clima y la localización geográfica, la exposición a fármacos, los tratamientos con antibióticos, la ocupación o la interacción con otros individuos(Figura 2). 

 

LA MICROBIOTA PUEDE INFLUIR EN CÓMO SOMOS

Cada vez reconocemos más el papel crítico que juega la microbiota en la biología y la salud de la persona. Quizá lo más evidente sea su papel nutricional y en la defensa contra los patógenos. Los microbios intestinales degradan sales biliares, proteínas y polisacáridos, producen vitaminas, cofactores y ácidos grasos de cadena corta y pueden degradar toxinas y drogas. Por otra parte, la microbiota puede evitar la colonización de microorganismos patógenos, mantiene las barreras intestinales, refuerza las uniones entre las células epiteliales y contribuye a la producción de mucina (Tabla 1).

 

 

Pero la microbiota también juega un papel esencial en otros aspectos que tradicionalmente han definido nuestra naturaleza como seres humanos: el sistema inmune que discrimina entre lo que somos y no somos con una precisión molecular exquisita; las funciones cerebrales que influyen en la personalidad y conocimiento humano; y la secuencia de nuestro genoma que guía de forma única nuestro fenotipo. Desde un punto de vista exclusivamente biológico, podríamos decir que cada uno es como es por el sistema inmune, el cerebro y el genoma. Pues nuestra microbiota puede influir a esos tres niveles, y puede por tanto influir en cómo somos. 

 

El sistema inmune adaptativo es un reconocimiento molecular que diferencia lo propio de lo ajeno, único de cada organismo. La microbiota juega un importante papel en modular la abundancia y actividad de distintos tipos de células del sistema inmune. La composición de la microbiota intestinal puede determinar el perfil de la población de linfocitos T CD4 en el intestino, e inducir determinados tipos de células T reguladoras con funciones antiinflamatorias. Además, los ácidos grasos de cadena corta que se producen como productos del metabolismo de la microbiota intestinal, pueden promover la diferenciación de células B en plasmáticas, la secreción de IgA protectora, o inhibir la IgE que media en reacciones alérgicas y enfermedades autoinmunes. Aunque todavía no entendemos completamente esta relación o comunicación cruzada entre el sistema inmune y la microbiota, no podemos ignorar que la microbiota estimula y entrena nuestro sistema inmune contra los patógenos, al mismo tiempo que le enseña a tolerar a nuestros propios microbios. Desde el punto de vista inmunológico, la respuesta inmune es el producto de un conjunto de interacciones muy complejas entre las células humanas y la multitud de células microbianas que habiten en el organismo. 

 

 

En parte, nuestra forma de ser, nuestra personalidad y estado emocional, nuestra identidad depende del cerebro. Puede resultar en parte inquietante, pero la microbiota puede tener un papel crucial en funciones nerviosas relacionadas con el comportamiento. En roedores se ha comprobado que cambios en la microbiota intestinal se correlacionan con funciones cognitivas, comportamientos sociales y respuestas relacionadas con el estrés, la ansiedad y la depresión. También se ha demostrado que la microbiota juega un papel importante en el desarrollo neuronal y en enfermedades neurodegenerativas. De alguna forma existen una compleja comunicación entre productos de la microbiota intestinal y las funciones del sistema nervioso central, lo que se ha denominado el eje cerebro-intestino. Se ha demostrado que bacterias intestinales como Lactobacillus Bifidobacterium son capaces de producir GABA, E. coli, Bacillus o Saccharomyces puede producir noradrenalina;Candida, Streptococcus y Enterococcus, serotonina; Bacillus, dopamina y Lactobacillus, acetilcolina. Estos neurotransmisores pueden atravesar la mucosa intestinal e influir de alguna forma en las funciones cerebrales. Se ha sugerido que esta comunicación es probable que se realice por medio del nervio vago.

 

La secuencia del genoma de cada individuo es fija y única (con algunas excepciones). También la microbiota de cada individuo es única, es como una huella dactilar microbiana. El conjunto de genes de esa microbiota, el microbioma, también es único y contribuye con más genes que el propio genoma humano, y puede influir en muchos aspectos del hospedador, desde aspectos nutricionales y metabólicos hasta cómo responde a una terapia concreta. 

 

MICROBIOTA Y ENFERMEDAD 

Cada vez son más numerosas las evidencias que relacionan alteraciones en la microbiota con diversas patologías, aunque no siempre tenemos una certeza plena de esta asociación (Tabla 1). Aunque es difícil detectar una comunidad microbiana concreta asociada con la enfermedad, sí que parece que existen pérdidas o ganancias de funciones del microbioma asociadas con enfermedades particulares.


 

La relación de la microbiota intestinal con diversas patologías ha sido la más estudiada. Hay muchas evidencias de alteraciones de la microbiota relacionadas con la enfermedad inflamatoria intestinal, la diarrea por Clostridium difficile, el cáncer colorrectal, enfermedades metabólicas, alergias y asma o enfermedades del sistema nervioso central. Un desequilibrio de la microbiota puede desencadenar un proceso patológico también por alteración del sistema inmune: metabolitos tóxicos que generen una respuesta inmune exagerada o una inflamación mantenida. Las alteraciones de la microbiota pueden inducir efectos a largo plazo en la fisiología que pueden derivar en trastornos como la depresión, autismo o enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, Parkinson o esclerosis múltiple. Una pérdida de diversidad de la microbiota respiratoria se ha relacionado con la gravedad de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o algunos tipos de fibrosis pulmonar. En muchos casos todavía no sabemos si las alteraciones de la microbiota son la causa o el efecto de la enfermedad, pero cada vez hay más datos que relacionan ambos factores. Por ejemplo, la presencia deStreptococcus dentisani en la placa dental se ha relacionado con una buena salud bucodental; Fusobacterium nucleatum es frecuente en tejidos de cáncer colorrectal y puede ser un biomarcador de esta patología; y la reducción de Faecalibacterium praustnitziien pacientes con enfermedad de Crohn se relaciona con una mejoría de la mucosa intestinal. Además, aunque la relación entre microbiota y cáncer todavía se conoce poco, la microbiota puede amplificar o mitigar la carcinogénesis, y puede también ser responsable de la efectividad de algunos tratamientos y reducir o aumentar las complicaciones y efectos tóxicos de los mismos.

 

MANIPULAR LA MICROBIOTA 

Estamos viendo como la microbiota puede influir en muchos aspectos de nuestra biología y nuestra salud. Por eso, existen distintas estrategias para intervenir en la estructura y función de la microbiota para mantener la salud, prevenir enfermedades o incluso mejorar los pronósticos (Figura 3). Este es el objetivo de los probióticos (suplementos alimenticios que contienen cepas de bacterias y levaduras vivas), prebióticos (nutrientes no digeribles que estimulan el crecimiento y actividad de nuestras propias bacterias), o incluso el trasplante de microbiota (trasplante de materia fecal, TMF) aprobado por la FDA desde 2013. Sin embargo, manipular la microbiota o restaurarla en caso de alguna enfermedad es mucho más complicado de lo que podríamos imaginar. La razón es que la microbiota es un complejo consorcio de millones de interacciones entre los propios microbios y las células del huésped. De momento, el único tratamiento que parece efectivo es el trasplante fecal para la infección recurrente por Clostridium difficile.  

 

EL FUTURO: LA TRASLACIÓN A LA APLICACIÓN CLÍNICA

Uno de los grandes problemas es que la composición de la microbiota cambia no solo entre individuos distintos, sino incluso a lo largo del tiempo en un mismo individuo. Esta fluidez en la relación hospedador-microbio tiene una consecuencia importante: la medicina de precisión basada en el genoma necesita ajustarse a la interacción con el microbioma. En un futuro próximo el análisis del microbioma humano se incorporará a los protocolos de medicina personalizada de precisión. Una medicina a la carta que propondrá un tratamiento personalizado teniendo en cuenta los millones de datos no solo del genoma, del metabolismo y del sistema inmune del paciente, sino también del microbioma: estudiará la composición de la microbiota y su función, identificará microorganismos oportunistas potencialmente patógenos, posibles deficiencias y cómo los microbios pueden afectar al tratamiento. Con todos esos datos, podrá estudiar la susceptibilidad genética a padecer una enfermedad, podrá predecir la respuesta a un tratamiento y posibles reacciones adversas, incluso recomendar un cóctel de microbios concreto, una nutrición o probióticos personalizados o un autotransplante de microbiota intestinal, por ejemplo.

 

 

Para ello, necesitamos conocer mejor la composición e interacciones de nuestra microbiota, descubrir los mecanismo bioquímicos y moleculares que relacionan la microbiota con la enfermedad, y desarrollar tratamientos personalizados de modulación o modificación de la microbiota. El objetivo es desarrollar medidas preventivas, diagnosticas y terapéuticas basadas en la microbiota. 

 

El microbioma no es que influya en nuestra biología, es que es constitutivo del metaorganismo que somos. Somos más que simples humanos. No somos individuos, sino entidades discretas con un sinfín de interacciones siempre cambiantes con nuestros microbios. 

 

PARA LEER MÁS

Galloway Peña J y col. Impact of the microbiota on bacterial infections during cancer treatment. Trends in Microbiology 25(12) (2017) 992-1004. López Goñi I. Microbiota: los microbios de tu organismo. Guadalmazán, Córdoba, 2018. 

Rees T y col. How the microbiome challenges our concept of self. PLoS Biol. 16(2) (2018) e2005358.

Tremlett H y col. The gut microbiome in human neurological disease: A review. Annals of Neurology 81(3) (2017) 369-82.

Young VB. The role of the microbiome in human health and disease: an introduction for clinicians. British Medical Journal 356 (2017) j831.


segunda-feira, 13 de novembro de 2017

Metformina, grande vilã

Metformin Use Linked to Increased Dementia, Parkinson's Risk in Patients With Diabetes

Deborah Brauser

March 30, 2017

VIENNA, Austria — Long-term use of the diabetes medication metformin may increase the risk for neurodegenerative disease in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM), new research suggests.

In a cohort study that followed about 9300 patients with T2DM in Taiwan for up to 12 years, the risk for Parkinson's disease (PD) or Alzheimer's dementia was more than double during a 12-year period for those who took metformin vs those who did not — even after adjusting for multiple confounders.

In addition, outcome risks increased progressively with higher dosage and longer duration of treatment.

The results were presented here at AD/PD 2017: The 13th International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases by Yi-Chun Kuan, MD, Shuang Ho Hospital, Taipei Medical University, New Taipei City, Taiwan.

Dr Yi-Chun Kuan

Interestingly, recent research has suggested that use of metformin may protect against neurodegenerative diseases. When asked about that, Dr Kuan told Medscape Medical News that "some studies have actually found positive [outcomes] but some have been negative." So the researchers wanted to look into this using their own data.

"We'd heard about a possible protective effect from metformin. However, we found the reverse," she said, but stressed that large-scale, prospective studies in other countries are needed to clarify the results.

Higher Cumulative Incidences

The investigators note that past research has shown a link between T2DM and increased risk for neurodegenerative diseases, but there's been "some question" about the association with specific diabetes medications.

They examined records for patients with T2DM from the National Health Insurance research database of Taiwan, including 4651 who had metformin prescriptions and 4651 matched controls who were not using the medication.

After adjustment for factors such as age, sex, and diabetes severity, "the cumulative incidences of Parkinson's and dementia were significantly higher for our metformin cohort" at 12 years (P < .001), reported Dr Kuan.

In addition, the outcomes mostly increased as the use duration and dosage of metformin increased, especially with use for more than 300 days and doses greater than 240 g.

Dr Kuan said that the investigators would like to eventually look into possible associations with other antidiabetic medications, such as insulin or sulfonylureas.

"I'm a neurologist so I want to know which kinds of medication is best for the patient," she said. "Because there are some limitations with our study, I can't say the risk effects we found are real," but clinicians should keep them in mind, she concluded.

Surprised and Skeptical

When asked for comment, Larry Ereshefsky, PharmD, with Follow the Molecule consulting group, Los Angeles, California, told Medscape Medical News that he was "very surprised" and skeptical about the results.

He noted that the poster didn't explain how the investigators controlled for the confounders and didn't mention anything about alternative treatments for T2DM or hemoglobin A1c levels between the groups, which would affect the analyses.

"It's interesting and I would like to know more but I don't believe the findings based on what's up there," said Dr Ereshefsky, who was formerly a psychiatry and pharmacology professor at the University of Texas, San Antonio.

Dr Kuan and Dr Ereshefsky have disclosed no relevant financial relationships.

AD/PD 2017: International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases. Abstract 312. Presented March 29, 2017.

Follow Deborah Brauser on Twitter: @MedscapeDeb. For more Medscape Neurology news, join us on Facebook and Twitter.

segunda-feira, 23 de outubro de 2017

Re: relação medico/paciente

🙏😍

2017-10-20 15:42 GMT-02:00 Luiz Roberto Salvatori Meira <luizmeiramedico@gmail.com>:

---------- Mensagem encaminhada ----------
De: "Rosele Marry Ferreira Alves" <melhorandotudo@gmail.com>
Data: 19 de out de 2017 14:39
Assunto: relação medico/paciente
Para: "Luiz Roberto Salvatori Meira" <luizmeiramedico@gmail.com>
Cc:

Boa tarde Luiz 
Para sua apreciação. 
Creio que podemos completar este texto. Õ que achas? 

--
Abraços de paz e serenidade
Rosele


Blz Rosele!

Coloco neste blog com espaço para comentários e novas versões.

Agradeço!

sexta-feira, 20 de outubro de 2017

relação medico/paciente


---------- Mensagem encaminhada ----------
De: "Rosele Marry Ferreira Alves" <melhorandotudo@gmail.com>
Data: 19 de out de 2017 14:39
Assunto: relação medico/paciente
Para: "Luiz Roberto Salvatori Meira" <luizmeiramedico@gmail.com>
Cc:

Boa tarde Luiz 
Para sua apreciação. 
Creio que podemos completar este texto. Õ que achas? 

--
Abraços de paz e serenidade
Rosele


Blz Rosele!

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Agradeço!

sábado, 2 de setembro de 2017

Necrólise Epidérmica Tóxica

ARTIGO DE REVISÃO

Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica em medicina intensiva

Stevens-Johnson syndrome and toxical epidermal necrolysis in intensive care medicine

Ana Carolina Pedigoni BulisaniI; Giselle Domingues SanchesI; Helio Penna GuimarãesII,III,IV; Renato Delascio LopesII; Letícia Sandre VendrameII,IV,V; Antonio Carlos LopesIV,VI

IMédica Especializanda da Disciplina de Clínica Médica da UNIFESP/EPM 
IIMédico Diarista da UTI da Disciplina de Clínica Médica da UNIFESP/EPM e Coordenador do Núcleo de Estudos em Emergências Clínicas NEEC - Disciplina de Clínica Médica- UNIFESP/EPM 
IIIMédico da Divisão de Pesquisa do instituto Dante Pazzanese de Cardiologia 
IVTítulo de Especialista em Medicina Intensiva pela AMIB-AMB 
VMédica Coordenadora da UTI da Disciplina de Clínica Médica da UNIFESP/EPM 
VIProfessor Titular da Disciplina de Clínica Médica da UNIFESP/EPM

Endereço para correspondência

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A Síndrome de Stevens Johnson (SSJ) e Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) são reações cutâneas graves, com potencial para morbidade e mortalidade elevadas acometendo a pele e a membrana mucosa necessitando de cuidados de medicina intensiva. O objetivo deste artigo foi apresentar revisão da literatura sobre SSJ e NET. 
CONTEÚDO: Este artigo revisa os conceitos básicos, diagnóstico, quadro clínico e o princípio de tratamento em Unidade de Terapia Intensiva da SSJ e NET. 
CONCLUSÕES: Estas doenças caracterizam emergências dermatológicas e seu adequado manuseio e cuidado deve fazer parte do conhecimento rotineiro do médico intensivista.

Unitermos: Medicina Intensiva; Necrólise Epidérmica Tóxica, Stevens Johnson


SUMMARY

BACKGROUND AND OBJECTIVES: The Stevens Johnson Syndrome (SJS) and Toxical Epidermal Necrolisys (TEN) are important skin and mucosal lesions that need intensive care treatment. The aim of this article is to show a literature review about SJS and TEN. 
CONTENTS: This article reviews the concepts, diagnostic topics, clinical presentation and the principle of basic treatment in Intensive Care Unit for SJS and TEN. 
CONCLUSIONS: These illnesses are characterized as dermatological emergencies and its adequate management and cares must be part of the routine knowledge of the intensive care doctors.

Key Words: Intensive Care Medicine; Stevens Johnson Syndrome, Toxical Epidermal Necrolisys,


 

 

INTRODUÇÃO

Em 1922, Stevens e Johnson descreveram dois pacientes com erupções cutâneas generalizadas, febre contínua, mucosa oral inflamada e conjuntivite purulenta grave1,2, quadro denominado de eritema multiforme (EM); em 1950, esse quadro foi dividido em duas categorias: eritema multiforme minor (Von Hebra) e eritema multiforme major (EMM), também conhecido como síndrome de Stevens Johnson (SSJ). Desde 1983, o epônimo de Stevens Johnson passou a ser usado como sinônimo de EMM.

Em 1993, Bastuji e Roujeau propuseram que EMM e SSJ eram doenças distintas e sugeriram que a denominação de eritema multiforme deveria ser restrita para pacientes com lesões em alvo ou pápulas edematosas, com ou sem lesões mucosas; a denominação de SSJ deveria ser usada como síndrome caracterizada por erosões mucosas, bolhas pequenas e lesões eritematosas ou purpúricas que são diferentes dos alvos clássicos3.

De acordo com esta classificação clínica, SSJ e EMM, passaram a ser consideradas doenças distintas, com lesões mucosas similares e diferentes padrões de lesões cutâneas.

A síndrome de Stevens Johnson (SSJ) e a Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) são reações cutâneas graves, com potencial para morbidade e mortalidade elevadas acometendo a pele e a membrana mucosa, caracterizada por exantema eritematoso disseminado, com acometimento centrífugo, lesões em alvo, acometimento de mucosa oral, ocular e genital1,2,4.

 

EPIDEMIOLOGIA

A síndrome de Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica ocorrem em aproximadamente duas a três pessoas por milhão/ano na Europa e EUA5. Acometem pacientes de todas as idades, raças e sexo, e estão relacionadas principalmente ao uso de fármacos. Nos EUA, os casos tendem a aparecer na primavera e inverno1,2.

Dados brasileiros são escassos em relação à sua prevalência; a SSJ varia de 1.2 a 6 por milhões/ano e a NET, a 0.4 a 1.2 por milhões por ano. Esta síndrome é fatal em 5% dos casos e a NET em 30%6. Alguns fatores pode m ser predisponentes como comorbidades múltiplas e o uso de medicamentos para tratá-las, idade avançada, susceptibilidade genética e doenças com ativação imune7.

Na NET há extensa perda de epiderme, devido a necrose acometendo mais de 30% da superfície corpórea.

 

PATOGÊNESE E FISIOPATOLOGIA

A patogênese básica é uma reação de hipersensibilidade tardia a fármacos. Os três componentes do complemento e imunoglobulina (IgG) depositam-se na junção dermo-epidérmica e em torno dos pequenos vasos da derme. O estado ativado do antígeno leucocitário humano (HlA-DR) expresso nos queratinócitos é similar a outras desordens inflamatórias da pele. As células T CD8+ reconhecem o complexo maior de histocompatibilidade I (MHC-I), modificadas por um antígeno, e produzem lesões de pele de SSJ1,2. A deficiência de glutationa transferase, que está presente em 50% da população, e outros fatores, particularmente uma deficiência qualitativa de outras enzimas podem ter um papel na patogênese da SSJ8,9,10.Na histopatologia encontra-se necrose em células satélites nos estágios iniciais, progredindo para necrose da epiderme, contrastando com raros infiltrados inflamatórios da derme. A NET apresenta um infiltrado inflamatório menos proeminente e maior destruição epidérmica5. No quadro 1 estão apresentados os principais agentes relacionados a SSJ e NET.

 

 

ETIOLOGIA

SJS é uma doença causada por hipersensibilidade a imunocomplexos e pode ser desencadeada por distintos fármacos, infecções virais e neoplasia. Em metade dos casos nenhuma etiologia é encontrada: as drogas mais comuns são as sulfonamidas e penicilinas (26%) e o agente infeccioso mais relacionado é o herpes simples vírus (19,7%)10,11,12.

Os fármacos e as neoplasias são associados mais freqüentemente nos adultos. Em crianças são relacionadas mais freqüentemente as infecções; metade dos pacientes com relato de SSJ tem recente infecção do trato respiratório superior.

As drogas incluem penicilinas, sulfas, fenitoina (e anticonvulsantes relacionados), carbamazepina, nevirapina e outros inibidores da transcriptase reversa não nuclesosídeos, barbitúricos, inibidores da cicloxygenase 2 (valdecoxib); as doenças virais relatadas incluem o vírus herpes simples (HSV), HIV, Coxsackie, influenza, hepatites, linfogranuloma venéreo, varíola; os agentes bacterianos incluem o estreptococo beta hemolítico do grupo A, difteria, brucelose, micobactérias, micoplasma, tularemia, e febre tifóide; paracocidiodomicose, dermatofitoses e histoplasmose são as possibilidades fúngicas. A malária e o tricomonas foram relatados como protozoários. Nas crianças, as enteroviroses e Epstein Bar foram identificados. Vários carcinomas e linfomas também estão associados. A despeito das diversas etiologias, a SJS é considerada idiopática em até 25% a 50% dos casos1,2,10,13.

 

QUADRO CLÍNICO

O eritema cutâneo pode começar como máculas que se tornam pápulas, vesículas, bolhas, placas de urticária ou eritema confluente. O centro dessas lesões pode ser vesicular, purpúrico, ou necrótico. A lesão patognomônica tem a aparência em "alvo"; podem evoluir, coalescer, aumentar de tamanho e número; o sinal de Nikolsky pode estar presente (desprendimento da pele com leve fricção, tornando-a desnuda e suscetível à infecção secundária (Figura 1).

 

 

Embora as lesões possam ocorrer em qualquer lugar; a face, o pescoço e o tórax são geralmente mais afetados na SSJ e são disseminadas na NET; a mucosa pode apresentar eritema, edema, ulceração e necrose (Figura 2).

 

 

Pode estar presente no exame inicial: febre, hipotensão postural, taquicardia, alteração nível de consciência, ulceração de córnea, vulvovaginite/balanite, epistaxe e coma1,2,14,15,16.

O envolvimento ocular pode estar presente em 39% a 61% dos casos11 apresentando complicações que incluem úlcera de córnea, uveíte anterior, panoftalmite.

Também não são raras as aderências gastrintestinais, incontinência urinária, estenose vaginal, necrose tubular renal, insuficiência renal, ulcerações de pele com re-infecção e cicatrizes não estéticas1,2.

 

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Não há nenhum teste de laboratório que estabeleça qual fármaco causou o eritema, sendo então o diagnóstico empírico. Os testes de provocação não são indicados considerando que a exposição ao agente pode desencadear novo episódio grave de SSJ/NET5.

O hemograma pode revelar leucocitose inespecífica, porém quando presente pode indicar infecção bacteriana sobreposta; a cultura de sangue, urina e ferida são indicadas quando há suspeita de infecção subjacente.

Os níveis séricos do fator de necrose tumoral-alfa, receptor solúvel da Il-2, da Il-6, e da proteína C reativa estão tipicamente elevados nos pacientes com SSJ; no entanto, nenhum destes testes sorológicos é usado rotineiramente para diagnosticar SSJ1,2.

A biópsia da pele é exame complementar definitivo e são resultados da histologia: derme com mínimo infiltrado de células inflamatórias, predomínio de linfócitos T CD4+, e necrose da epiderme; a junção derme-epiderme mostra alteração vacuolar a bolhas subepidérmicas. O infiltrado dérmico é superficial e na maior parte perivascular e, na microscopia eletrônica, a conjuntiva revela metaplasia epitelial escamosa, rompimento vascular e reduplicação1,2.

 

CRITÉRIOS DE GRAVIDADE

Um escore denominado SCORTEN, desenvolvido por Bastuji-Garin e col., que determina as variáveis como fatores preditores do prognóstico e risco de morte dos pacientes com SSJ e NET, está apresentado na tabela 1 17.

 

 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

A síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a Necrólise Epidérmica Tóxica (NET) são espectros da mesma doença: são erupções graves reativas a drogas, com uma mortalidade em torno de 30% (particularmente para NET).

Destacam-se como diagnósticos diferenciais as desordens que envolvem a descamação da pele, em particular a síndrome de hipersensibilidade ou o eritema induzido por fármaco com eosinofilia, dermatite exfoliativa por psoríase, dermatite do linfoma, a linfadenopatia angio-imunoblástica, exantemas virais, sífilis secundária, gengivoestomatite herpética, síndrome da pele escaldada estafilocócica, doença enxerto versushospedeiro e vasculite10.

 

TRATAMENTO DE SUPORTE

O reconhecimento precoce de reação e a retirada do fármaco é a mais importante ação terapêutica, visto que o atraso pode ser gravemente deletério ao paciente18.

Os pacientes com SJS devem ser admitidos em hospitais capazes de fornecer cuidados intensivos e, se possível, em unidades de queimados (Figuras 3 e 4).

 

 

 

 

Os cuidados devem ser efetuados inicialmente com medidas de suporte e sintomáticos: hidratação e reposição de eletrólitos, cuidado especial a vias aéreas, controle de temperatura ambiental, manipulação cuidadosa e asséptica, criação do campo estéril, manutenção do acesso periférico venoso distante das áreas afetadas (nenhuma linha central quando possível!), nutrição oral precoce, anticoagulação, prevenção da úlcera de estresse e administração da medicação para o controle da dor e da ansiedade.

As seqüelas oculares exigem exames diários por um oftalmologista; a lavagem com solução fisiológica e colírios devem ser instilados a cada duas horas, quando necessário, antibióticos tópicos e retirada de sinéquias cirurgicamente podem estar indicado. Podem ser usadas lentes de contato permeáveis para redução da fotofobia e desconforto.

As lesões de pele são tratadas como queimaduras; os anestésicos tópicos são úteis em reduzir a dor das lesões orais. As áreas de pele desnudas devem ser cobertas com compressas de solução fisiológica. As doenças subjacentes e as infecções secundárias devem ser identificadas e tratadas. A despeito das semelhanças, o tratamento do SSJ e pacientes queimados não são idênticos: as queimaduras acontecem em um período muito curto (alguns segundos) e não espalham depois disso; o progresso de SSJ e NET ocorrem durante diversos dias após a admissão hospitalar. A necrose cutânea é mais variável e freqüentemente mais profunda nas queimaduras. O edema subcutâneo é uma característica incomum no SSJ/NET, em contraste com queimaduras, provavelmente por causa de ferimento mais suave dos vasos sanguíneos. Conseqüentemente as exigências fluidas de SSJ/NET são habitualmente 2/3 a 3/4 inferiores aquelas queimaduras que cobrem a mesma área. A regeneração da epiderme é rápida nos pacientes com SSJ-NET4.

Nenhum consenso existe sobre os cuidados tópicos: as abordagens podem ser conservadoras ou mais agressivas (desbridamento cirúrgico);os anti-sépticos tópicos são usados. Novas técnicas estão sendo investigadas como a remoção de crostas da cavidade oral e nasal e pulverização com os anti-sépticos, diversas vezes por dia4.

A inspeção diária cuidadosa é necessária para monitorar superinfecções secundárias: o uso de antibiótico profilático não é recomendado, especialmente devido indução de resistência; os antimicrobianos são indicados apenas nos casos de infecção urinária ou de infecções cutâneas, bem como se a traquéia e os brônquios forem envolvidos (o que em geral demanda intubação e a ventilação mecânica).

A nutrição enteral precoce e contínua diminui o risco de úlcera de estresse, reduz a translocação bacteriana e a infecção enterogênica; a hipofosfatemia grave é freqüente e pode contribuir com alterações no metabolismo e controle da glicemia, além de causar disfunção muscular. Também a proteção gástrica não deve ser esquecida pelo risco associado de sangramento digestivo.

Os cateteres devem ser mudados de local periodicamente; a amostragem bacteriana das lesões de pele é executada no primeiro dia e a cada 48 horas. As indicações para o tratamento antibiótico incluem número aumentado das bactérias cultivadas da pele com seleção de uma única cepa, alteração repentina na temperatura, e/ou deterioração na condição do paciente. O S. Aureus é a bactéria principal nos primeiros dias, e as gram-negativas aparecem mais tarde. A profilaxia do tétano deve ser lembrada, considerando as lesões cutâneas "portas de entrada".

A temperatura ambiental deve oscilar entre 30 a 32º C a fim de reduzir as perdas calóricas através da pele; a perda de calor pode também ser limitada elevando a temperatura de banhos anti-sépticos para 35 a 38º C e utilizando os protetores de calor, as lâmpadas infravermelhas, e camas ar-air-fluidized.

O tromboembolismo é uma importante causa de morbidade e mortalidade, logo a anticoagulação profilática eficaz com heparina é recomendada durante a hospitalização embora resulte em sangramento aumentado da pele, apesar de geralmente limitado.

O suporte emocional e psiquiátrico não deve ser esquecido. Os hipnóticos tais como o diazepam e opióides à base de morfina podem ser usados se a condição ventilatória permitir4.

 

SUPRESSÃO

A eficácia dos fármacos usados em alguns casos clínicos é de difícil avaliação: as imunoglobulinas, a ciclosporina, a ciclofosfamida, a pentoxifilina, e a talidomida, por via venosa, foram avaliadas, ainda sem real comprovação de sucesso4.

Embora não tenham sido realizados estudos aleatórios, diversas revisões concluíram que os esteróides não encurtam o tempo de doença e ainda podem aumentar as complicações, como infecções. Neste cenário, a maioria de autores hoje não recomenda o uso rotineiro de esteróides sistêmicos no tratamento do SSJ e NET, ainda que alguns centros defendam um pulso precoce dos esteróides em pacientes selecionados4.

O uso de imunoglobulina (IMG) aparece como estratégia promissora, porém nenhum efeito foi observado na progressão do desprendimento ou na velocidade de renovação ou reconstrução da epiderme. Estes resultados porém são insuficientes para suportar seu uso rotineiro no tratamento de pacientes com SSJ/NET19.

Alguns estudos defendem o benefício da plasmaférese para o tratamento de SSJ/NET, entretanto em estudo clínico aberto (oito pacientes consecutivos com controles históricos), a "troca do plasma" não alterou significativamente a mortalidade e o tempo de hospitalização20.

A ciclofosfamida também foi avaliada em oito pacientes com SSJ e NET tratados somente por ciclofosfamida; todos sobreviveram4, porém foram relatados alguns casos de SSJ e NET induzidos por ciclofosfamida.

A ciclosporina e a talidomida receberam também a atenção enquanto um fármaco útil para um tratamento, entretanto; investigações adicionais são necessárias para avaliar o seu real valor6,19.

A N- acetilcisteina pode reduzir o valor sérico de algum fármaco e seus metabólitos in vitro, bem como a produção de TNF-alfa e de Il- I, porém não há evidência clínica para seu uso. Uma experimentação aleatória mostrou a falta da eficácia da N-acetilcisteina para a prevenção de reações de hipersensibilidade ao sulfametoxasol-trimetoprim nos pacientes com HIV4,21.

 

PROGNÓSTICO

As lesões de pele geralmente não deixam cicatrizes, mas lesões de mucosa podem ser uma complicação tardia, podendo causar sangramentos e estreitamentos dos locais afetados4. Os pacientes devem evitar exposição futura ao agente implicado na ocorrência de SSJ.

 

CONCLUSÃO

SSJ e NET caracterizam emergências dermatológicas freqüentes isoladas ou associadas a outras doença e o conhecimento de seu adequado manuseio e cuidados deve fazer parte da rotina das unidades de terapia intensiva.

 

 

https://www.nucleodoconhecimento.com.br/saude/sindrome-de-stevens-johnson

Características Fisiopatológicas da SSJ veiculadas nos artigos pesquisados

População com maior risco

Crianças e idosos por serem mais fragilizados imunologicamente e grupo etário de 30 anos.
Medicamentos mais associados com SSJCarbamazepina, Ciprofloxacino, Penicilina, Sulfa.
Quadro 1. Características Fisiopatológicas da SSJ veiculadas nos artigos pesquisados

Complicações da SSJ

Aumento de leucócitos, alteração dos marcadores hepáticos, baixa imunidade, doenças oncológicas, nefrite, lesão do miocárdio, sequelas oculares, síndrome da imunodeficiência adquirida, óbito.

Tratamento Emergencial

Suspensão imediata do fármaco suspeito; O paciente deve ser admitido preferencialmente em hospitais capazes de fornecer cuidados intensivos, e se possível, em unidade de queimados.

Tratamento Curativo

Os cuidados devem ser efetuados inicialmente com medidas de suporte e sintomáticos: hidratação e reposição de eletrólitos, cuidado especial a vias aéreas, controle de temperatura ambiental, manipulação cuidadosa e asséptica, criação do campo estéril, manutenção do acesso periférico venoso distante das áreas afetadas.


http://rbqueimaduras.org.br/details/96/pt-BR/necrolise-epidermica-toxica-e-sindrome-de-stevens-johnson--atualizacao


No momento, o foco preponderante das pesquisas em tratamento da da NET e da SSJ é o uso da imunoglobulina intravenosa, sendo a terapia em questão baseada no bloqueio do receptor CD 95 (Fas) presente na superfície celular, o qual induz a apoptose dos queratinócitos40. Existem estudos que envolvem o uso desse tratamento utilizando grandes grupos de pacientes. Um destes, de natureza retrospectiva, reuniu 48 pacientes tratados com imunoglobulina intravenosa e suporte entre os anos de 1997 e 200041. O resultado desse estudo mostrou-se animador, apresentando taxa de sobrevivência de 88%, com dose recomendada de imunoglobulina intravenosa de 1 g/kg/dia, durante 3 dias41. Há evidência de que esse tratamento também auxilie o combate infecções e possa afetar o balanço de fluidos em tais pacientes de maneira favorável.

quinta-feira, 20 de abril de 2017

Neurotoxicidade da Metformina


O uso prolongado da medicação para diabetes metformina pode aumentar o risco de doença neurodegenerativa em pacientes com diabetes tipo 2.

Em um estudo de coorte que acompanhou cerca de 9300 pacientes com diabetes tipo 2 em Taiwan por até 12 anos.
O risco de doença de Parkinson ou Alzheimer foi mais do que o dobro para aqueles que usavam metformina em relação àqueles que não usavam.

Além disso, os riscos dos desfechos aumentaram progressivamente com maior dosagem e maior duração do tratamento.

Os resultados foram apresentados na International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases and Related Neurological Disorders (AD/PD) de 2017 pela Dra. Yi-Chun Kuan, Hospital Shuang HoTaipei Medical University, Taipei, Taiwan.

terça-feira, 7 de março de 2017

Autoimunidade e Demência


Um novo conceito construído com a observação de 9 milhões de pacientes  durante 14 anos.

O eixo causal foi relacionado com a vasculite auto-imune induzindo hipóxia e inflamação cerebral, com predominância entre as mulheres.

Autoimmune Diseases Linked to Dementia

Pauline Anderson

March 03, 2017

A new study provides additional evidence linking autoimmune diseases to dementia, including Alzheimer's disease (AD).

Researchers showed that compared with a control group admitted to the hospital for another reason, people hospitalized with an autoimmune disease were more likely to be later admitted with dementia.

"Fundamentally, this is an epidemiology study using the power of big numbers of patients to look at a hypothesis, namely that Alzheimer's disease may have an autoimmune component, and our bottom line in epidemiological and population terms is that yes, the study supports that hypothesis," study author Michael J. Goldacre, emeritus professor of public health, University of Oxford, United Kingdom, told Medscape Medical News.

It's important for clinicians to recognize that their patients with multiple sclerosis, type 1 diabetes, rheumatoid arthritis, or other autoimmune disorders may have an increased risk for dementia, said Dr Goldacre.

The study was published online March 1 in the Journal of Epidemiology & Community Health.

Common Chronic Diseases

Researchers used the Hospital Episode Statistics database, which includes clinical, demographic, and administrative information on hospital admissions (including day cases) in England. They constructed retrospective cohorts of patients admitted to the hospital with a range of autoimmune diseases and followed them to see which patients were later admitted with a record of dementia.

The 25 diseases on the list for evaluation included those that are common and chronic and for which there's an accepted autoimmune component. The list did not include type 1 diabetes because, as Dr Goldacre explained, he and his colleagues had already published a paper that linked diabetes with subsequent dementia.

The researchers also constructed a control cohort of patients hospitalized with various other medical and surgical conditions and injuries.

From April 1, 1998, to March 31, 2012, over 1.8 million people were admitted to the hospital with an autoimmune disease. The number in the different autoimmune groups ranged from 1019 for Goodpasture's syndrome (where antibodies attack the lungs and kidneys), to 316,043 for rheumatoid arthritis (RA). About 7 million people were included in the control cohort.

The autoimmune disease cohort that eventually had the most dementia cases (48,146) was myxoedema (hypothyroidism). This condition "is quite common in elderly people, particularly women," commented Dr Goldacre.

Overall, patients admitted to the hospital with an autoimmune disease were 20% more likely to have a subsequent admission for dementia than those without an admission for an autoimmune disease (adjusted rate ratio [RR], 1.20; 95% confidence interval [CI], 1.19 - 1.21).

Of the 25 diseases studied, 18 showed significant positive associations with dementia at P < .05 (with 14 significant at P < .001), including multiple sclerosis (RR, 1.97; 95% CI, 1.88 - 2.07), psoriasis (RR, 1.29; 95% CI, 1.25 - 1.34), and systemic lupus erythematosus (RR, 1.46; 95% CI, 1.32 - 1.61).

The authors noted that by chance alone, only one or two would be significant at P = .05.

However, although significant, effect sizes were small.

"As risks go, it's a relatively small elevation," said Dr Goldacre. "Risks start to seem important at the individual patient level when they are about two-fold or over, when the risk is something like doubled."

Researchers found no notable differences in the RRs for dementia after excluding cases of dementia recorded within a year of the autoimmune disease admission. This suggests that the dementia diagnosis was not the result of being admitted soon after an autoimmune disease admission.

Different Dementias

Investigators subdivided patients admitted with a record of dementia into those having AD and those having vascular dementia.

Of the 81,502 people with an autoimmune disease and dementia, 20,032 had a record of AD and 22,536 a record of vascular dementia. The risk for vascular dementia after an admission with an autoimmune disease was higher (RR, 1.28; 95% CI, 1.26 - 1.31) than the risk for AD (RR, 1.06; 95% CI, 1.04 - 1.08).

"We think that's probably because these autoimmune diseases are themselves conditions that predispose to atherosclerotic vascular disease," said Dr Goldacre.

Some autoimmune diseases were associated with an elevated risk for future vascular dementia but not AD. This was the case for RA, where the RR for vascular dementia was 1.16 (95% CI, 1.12 - 1.20) but for AD, it was 0.89 (95% CI, 0.86 - 0.93).

"We might have been tempted to just dismiss the seemingly protective effect — the inverse relationship between RA and AD — were it not for the fact that others have reported on that before, so it's not an entirely sort of eccentric finding," said Dr. Goldacre.

The finding helps support the hypothesis that nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) protect against AD. "People with rheumatoid arthritis generally take NSAIDs to manage their condition, so if rheumatoid arthritis is at least partially a proxy for NSAID use, the real association may be between NSAID use and a reduced risk of AD," write the authors.

Since dementia subgroups were not well coded on hospital records, the authors cautioned that the separate analyses of AD and vascular dementia should be viewed with caution.

In analyzing the data separately for men and women, the researchers found that the adjusted RRs for dementia were broadly similar when they looked at individual diseases, but for all of them together, the RR was higher in men than women.

Dr Goldacre pointed out that autoimmune diseases are generally more common in women than men. "It's often the case that the sex with the lower disease frequency has outcomes that are worse than the sex with the higher disease frequency."

For example, he said, although women don't develop myocardial infarction as often as men, they tend to have a slightly higher death rate from it, he said. "I am highly speculative, but that pattern might fit here."

The researchers also analyzed the data according to time interval between the autoimmune disease and dementia admissions. Most associations remained significant for 5 or more years, although they were generally stronger with shorter time intervals.

Emerging Field

Medscape Medical News invited James A. Hendrix, PhD, director, Global Science Initiatives, Alzheimer's Association, to comment on the study.

"We certainly are seeing more and more research on the link between AD and the immune system and neuroinflammation," said Dr Hendrix. "This kind of paper helps show that there is something going on and we need to do more research to really understand it."

An "emerging" field of research for the Alzheimer's Association is developing anti-inflammatory agents targeted to the brain, he said.

"A possible strategy would be to develop a drug that has excellent brain penetration and has brain-specific targets, so it targets the microglia or other cells in the brain that are associated with the immune system and neuroinflammation."

Another strategy might be to "repurpose" anti-inflammatory drugs and see whether they can affect neuroinflammation with limited side effects.

"We will leave no stone unturned with this," said Dr Hendrix.

Indeed, last summer, the Alzheimer's Association announced a $7 million investment in clinical trials targeting brain inflammation (see Medscape Medical News' coverage of the Part the Cloud Challenge on Neuroinflammation).

Dr Hendrix said the association between RA and vascular dementia uncovered by the study was news to him. "That says that we really don't have a good understanding of the role of the immune system and inflammation when it comes to vascular dementia. For me, that was the one of the things that stood out in the paper generally."

He outlined a number of "caveats" to the research. For one thing, the authors looked only at hospital records. "These were people who went into hospital complaining of an autoimmune disease or disorder, so it was probably pretty severe to force them to go to a hospital for care," said Dr Hendrix.

Also, only about half of those who developed dementia were classified as having AD or vascular dementia. "It's really challenging under the best of circumstances to do a differential diagnosis of dementia," said Dr Hendrix.

The Unit of Health-Care Epidemiology was funded by the English National Institute for Health Research to build the linked data set. The authors have disclosed no relevant financial relationships.

J Epidemiol Community Health. Published online March 1, 2017. Abstract